Μελέτη SIMPLICITY HTN-3: Ήρθε το τέλος της νεφρικής απονεύρωσης; - Β' Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική Γενικό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο "Αττικόν" Β' Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική Γενικό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο "Αττικόν"

Ελένη Τριανταφυλλίδη
Επιμελήτρια Α΄ Καρδιολογίας
Β΄ Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική, Νοσοκομείο ΑΤΤΙΚΟΝ

Περίληψη
Η συμπαθητική απονεύρωση του νεφρού αποτέλεσε ως ιδέα μία επανάσταση στην επεμβατική αντιμετώπιση της ανθεκτικής αρτηριακής υπέρτασης. Η δυνατότητα της μείωσης της αρτηριακής πίεσης για μεγάλο χρονικό διάστημα με την ελπίδα της αντίστοιχης μείωσης της φαρμακευτικής αγωγής με μία διαδερμική επέμβαση έδωσε ώθηση στην έρευνα και στην τεχνολογία για την τελειοποίηση της μεθόδου. Παρόλα αυτά αλλά και τα πρώτα ελπιδοφόρα αποτελέσματα, η πλέον πρόσφατη μελέτη SIMPLICITY HTN-3 δεν μπόρεσε να αποδείξει ότι η μέθοδος της συμπαθητικής νεφρικής απονεύρωσης είναι σε θέση να αντιμετωπίσει αποτελεσματικά την ανθεκτική αρτηριακή υπέρταση.

Εισαγωγή
Μία από τις σημαντικότερες ιατρικές εξελίξεις κατά το δεύτερο μισό του 20ού αιώνα αποτελεί η πρόοδος στον τομέα της φαρμακευτικής θεραπείας της αρτηριακής υπέρτασης, με αποτέλεσμα να είναι δυνατόν σήμερα να θεραπεύσουμε φαρμακευτικά σχεδόν οποιοδήποτε υπερτασικό ασθενή. Παρόλα αυτά μόνο το 35% των υπερτασικών ασθενών θεραπεύεται σωστά με αποτέλεσμα η αρτηριακή υπέρταση να συνεχίζει να αποτελεί ακόμα στις μέρες μας μείζον δημοσιο-υγειονομικό πρόβλημα παράλληλα με την συνεχώς αυξανόμενη επίπτωση της παγκοσμίως.1

Συμπαθητική απονεύρωση των νεφρικών αρτηριών
Η επιτυχής θεραπευτική αντιμετώπιση των υπερτασικών ασθενών γίνεται δυσκολότερη στις περιπτώσεις ανθεκτικής υπέρτασης. 2 Οι ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση εμφανίζουν υψηλότερο καρδιαγγειακό κίνδυνο και έχουν συχνότερα βλάβες των οργάνων-στόχων, ιδίως υπερτροφία της αριστερής κοιλίας, μικροαλβουμινουρία και πάχυνση του ενδοθηλίου των καρωτίδων. 3-4 Στους ασθενείς αυτούς όταν αποτύχει η φαρμακευτική αγωγή προτείνεται μία νέα επεμβατική μέθοδος, η οποία ήδη έχει δοκιμαστεί σε μεγάλο αριθμό ασθενών και δείχνει ιδιαίτερα αποτελεσματική, η συμπαθητική απονεύρωση των νεφρικών αρτηριών.
Παθοφυσιολογικά, το συμπαθητικό νευρικό σύστημα των νεφρών (ΣΝΣ) συνδέεται με το κεντρικό νευρικό σύστημα μέσω προσαγωγών και απαγωγών νευρικών ινών. Ειδικότερα, οι προσαγωγές συμπαθητικές νευρικές ίνες από το κεντρικό νευρικό σύστημα προς τους νεφρούς οδηγούν σε αύξηση της αρτηριακής πίεσης μέσω: α. αγγειοσύσπασης των νεφρικών αρτηριών, β. αύξησης της παραγωγής ρενίνης με επακόλουθο τη διέγερση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS), γ. μείωσης της έκκρισης άλατος και νερού από τους νεφρούς, δ. διάχυτη αγγειοσύσπαση και ε. υπερτροφία/ίνωση των καρδιακών κοιλοτήτων. Αντίστοιχα, η νεφρική αιματική ροή οδηγεί στην παραγωγή και μεταφορά ερεθισμάτων από τους νεφρούς προς το κεντρικό νευρικό σύστημα μέσω των απαγωγών συμπαθητικών νευρικών ινών. Όπως φαίνεται λοιπόν η σύνδεση νεφρών και ΣΝΣ συντηρεί την αρτηριακή υπέρταση και η διακοπή αυτής της αμφίδρομης σύνδεσης θα μπορούσε θεωρητικά να μειώσει τα επίπεδα της αρτηριακής πίεσης. Αυτή είναι και η θεωρία στην οποία βασίστηκε η τεχνική της συμπαθητικής νεφρικής απονεύρωσης.
Ως προς την εφαρμογή της τεχνικής, καθετηριάζονται εκλεκτικά και οι δύο νεφρικές αρτηρίες εν σειρά και εφαρμόζονται κύματα ραδιοσυχνότητας ενδοαυλικά στο τοίχωμα της κάθε νεφρικής αρτηρίας κυκλοτερώς με φορά από την περιφέρεια προς το στόμιο της αρτηρίας.
Τα πρώτα αποτελέσματα της παραπάνω μεθόδου σε ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση δημοσιεύτηκαν πρόσφατα αποτελώντας τις μελέτες SIMPLICITY HTN-1 και SIMPLICITY HTN-2 και ήταν ιδιαίτερα ενθαρρυντικά. Διαπιστώθηκε ότι η αρτηριακή πίεση των ασθενών (συστολική /διαστολική) μειώθηκε κατά μέσο όρο κατά -20/-10 mmHg ήδη από τον πρώτο μήνα μετεπεμβατικά και εξακολούθησε να μειώνεται σταδιακά στα δύο χρόνια παρακολούθησης των ασθενών φθάνοντας κατά μέσο όρο τα -32/-14 mmHg. Από τους ασθενείς, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε συμπαθητική απονεύρωση των νεφρικών αρτηριών το 84% εμφάνισε μείωση της αρτηριακής πίεσης >10 mmHg ενώ το 39% είχε αρτηριακή πίεση <140/90 mmHg. 5-7
Τα πολύ καλά αποτελέσματα της συμπαθητικής νεφρικής απονεύρωσης οδήγησαν: 1. στην εφαρμογή της μεθόδου σε άλλες νοσολογικές οντότητες όπου εμπλέκεται παθοφυσιολογικά το ΣΝΣ όπως η καρδιακή ανεπάρκεια (μείωση κοιλιακών αρρυθμιών-βελτίωση διαστολικής λειτουργίας), η κολπική μαρμαρυγή (μείωση υποτροπών), ο σακχαρώδης διαβήτης (βελτίωση του μεταβολισμού της γλυκόζης) και το σύνδρομο άπνοιας κατά τον ύπνο (μείωση απνοικών επεισοδίων), 2. στο σχεδιασμό και άλλων μοντέλων καθετήρων από τις εταιρείες ιατρικού εξοπλισμού και 3. στην χαλάρωση των κριτηρίων εφαρμογής της μεθόδου στην αρτηριακή υπέρταση όπου εκτός από την ανθεκτική υπέρταση χρησιμοποιήθηκε και σε ηπιότερες μορφές. Έτσι η συμπαθητική νεφρική απονεύρωση έμοιαζε να αποτελεί θεραπευτική πανάκεια τόσο στην αρτηριακή υπέρταση όσο και στον ευρύτερο ιατρικό χώρο.

Μελέτη SIMPLICITY HTN-3
Η ανάγκη ισχυροποίησης της μεθόδου της συμπαθητικής νεφρικής απονεύρωσης και έγκρισης της από τον FDA οδήγησε στον σχεδιασμό της διπλής τυφλής τυχαιοποιημένης μελέτης SIMPLICITY HTN-3, η οποία θα είχε ως πλεονεκτήματα έναντι των άλλων προηγηθεισών μελετών την εφαρμογή της μεθόδου της 24ωρης καταγραφής της αρτηριακής πίεσης για την επιλογή ασθενών με πραγματική ανθεκτική υπέρταση, την παρουσία ομάδας control και την εφαρμογή sham επέμβασης στην ομάδα control (νεφρική αγγειογραφία). Σκοπός της μελέτης η ανάδειξη της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της συμπαθητικής νεφρικής απονεύρωσης σε ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση.8
Η μελέτη συμπεριέλαβε 535 μεσήλικες (κατά μέσο όρο 57 έτη ηλικίας), υπέρβαρους ασθενείς (ΒΜΙ 34), κατ’ υπεροχήν άνδρες (60%), σε ένα ποσοστό έγχρωμους (25%), οι οποίοι έπαιρναν κατά μέσο όρο πέντε (5) αντιυπερτασικά σκευάσματα. Καταρχήν ελέγχθηκε η αποτελεσματικότητα της μεθόδου με τη στόχευση του κύριου (μείωση της αρτηριακής πίεσης ιατρείου τουλάχιστον κατά 5mm κατά μέσο όρο σε σχέση με την ομάδα control) και του δευτερεύοντος καταληκτικού σημείου (μείωση της 24ωρης περιπατητικής αρτηριακής πίεσης τουλάχιστον κατά 2mm κατά μέσο όρο σε σχέση με την ομάδα control). Ακολούθως ελέγχτηκε η ασφάλεια της μεθόδου της συμπαθητικής νεφρικής απονεύρωσης με την καταγραφή επιπλοκών (θάνατος, νεφρική νόσος τελικού σταδίου, εμβολή οργάνου στόχου, αγγειακές επιπλοκές συμπεριλαμβανομένης της νεφρικής αρτηρίας, υπερτασική κρίση εντός 30 ημερών από την επέμβαση ή νεοεμφανιζόμενη στένωση νεφρικής αρτηρίας >70% εντός έξι μηνών από την επέμβαση). Απαιτούνταν δε ποσοστό επιπλοκών <9.8 % για να χαρακτηριστεί η νόσος ασφαλής.
Ως προς τα αποτελέσματα της μελέτης, δεν διαπιστώθηκε η αποτελεσματικότητα της μεθόδου της συμπαθητικής νεφρικής απονεύρωσης αφού οι δύο ομάδες ασθενών (μελέτης και control) είχαν παρόμοια μείωση ης αρτηριακής πίεσης. Αντίθετα δεν τίθεται πλέον θέμα όσον αφορά την ασφάλεια της τουλάχιστον για το χρονικό διάστημα των έξι πρώτων μηνών μετά την επέμβαση.
Γιατί σχεδόν όλες οι προηγούμενες μελέτες (μικρές, μη τυχαιοποιημένες) της μεθόδου της συμπαθητικής νεφρικής απονεύρωσης ήταν επιτυχείς? Θα μπορούσε κανείς να αναφερθεί: α. στην απουσία ομάδας control, β. στην στρατολόγηση των ασθενών βάσει μίας μονήρους καταγραφής της αρτηριακής πίεσης (regression to the mean), γ. στην αύξηση της συμμόρφωσης των ασθενών στην φαρμακευτική αγωγή λόγω του ενδιαφέροντος το οποίο επιδεικνύουν οι ερευνητές (Hawthorne phenomenon).
Γιατί όμως απέτυχε η SIMPLICITY HTN-3, η οποία ουσιαστικά θα επιβεβαίωνε τα αποτελέσματα των προηγηθεισών μελετών? Α. Πιθανά σημαντικό ρόλο έπαιξε η δράση placebo της επεμβατικής μεθόδου στην οποία υποβλήθηκε η ομάδα control, και η οποία και αύξησε τη συμμόρφωση στη φαρμακευτική αγωγή και τις υγιεινοδιαιτητικές οδηγίες, β. κάποιο ρόλο έπαιξε και η μειωμένη εμπειρία των καθετηριαστών σε κάποια από τα κέντρα που συμμετείχαν στη μελέτη (learning curve), γ. τα αποτελέσματα της μελέτης αντανακλούν τη χρήση του συγκεκριμένου καθετήρα και όχι όλων των νέων γενιάς καθετήρων συμπαθητικής νεφρικής απονεύρωσης (Εικόνα 1), δ. μικρής διάρκειας follow-up των ασθενών.
Έτσι στο ερώτημα Μελέτη SIMPLICITY HTN-3: ήρθε το τέλος της νεφρικής απονεύρωσης; κάποιος θα έπρεπε να απαντήσει ότι τα αρνητικά ευρήματα μίας μελέτης, αν και καλοσχεδιασμένης, δεν θα πρέπει να εμποδίσουν τις προσπάθειες των ερευνητών να εστιάσουν σε εκείνη την ομάδα των ασθενών, οι οποίοι θα ωφεληθούν τα μέγιστα από την επεμβατική αυτή μέθοδο. Σίγουρα όμως ο άκρατος ενθουσιασμός για την εφαρμογή της νεφρικής απονεύρωσης σε όλους τους ασθενείς με ανθεκτική υπέρταση θα πρέπει να κοπάσει.
Μέχρι να επιβεβαιωθούν σε βάθος χρόνου οι απαντήσεις στα ανωτέρω ερωτήματα, η θεραπεία της ανθεκτικής υπέρτασης συνεχίζει να είναι φαρμακευτική με παράλληλη μεταβολή των υγιεινοδιαιτητικών συνηθειών του ασθενούς.9 Βέβαια πριν θεωρήσουμε ότι ο ασθενής μας έχει αληθινή ανθεκτική υπέρταση θα πρέπει να διερευνήσουμε και να αποκλείσουμε την τυχόν παρουσία συνήθων ή άλλων αιτίων ψευδοανθεκτικής υπέρτασης. Έτσι, η υπερβολική κατανάλωση άλατος, η παχυσαρκία και η λήψη αντιφλεγμονωδών φαρμάκων αποτελούν κυρίως συνήθως το στόχο μας πριν τη διερεύνηση σπανιότερων αιτίων δευτεροπαθούς υπέρτασης.
Συμπερασματικά, η ελπιδοφόρα μέθοδος της συμπαθητικής νεφρικής απονεύρωσης θα πρέπει να διαφυλαχθεί για εκείνες τις περιπτώσεις πραγματικής ανθεκτικής υπέρτασης, όταν η φαρμακευτική αγωγή έχει αποτύχει ή δεν είναι ανεκτή από τον ασθενή. Περαιτέρω ερευνητική προσπάθεια θα αποδείξει ποιοι πραγματικά ασθενείς είναι σε θέση να ωφεληθούν από την εφαρμογή της. 9-10

Βιβλιογραφία
1. Chobanian AV. Shattuck Lecture. The hypertension paradox–more uncontrolled disease despite improved therapy. N Engl J Med. 2009 Aug 27;361(9):878-87.
2. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Authors/Task Force Members, Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Böhm M, Christiaens T, Cifkova R, De Backer G, Dominiczak A, Galderisi M, Grobbee DE, Jaarsma T, Kirchhof P, Kjeldsen SE, Laurent S, Manolis AJ, Nilsson PM, Ruilope LM, Schmieder RE, Sirnes PA, Sleight P, Viigimaa M, Waeber B, Zannad F; ESH Scientific Council, Redon J, Dominiczak A, Narkiewicz K, Nilsson PM, Burnier M, Viigimaa M, Ambrosioni E, Caufield M, Coca A, Olsen MH, Schmieder RE, Tsioufis C, van de Borne P; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG), Zamorano JL, Achenbach S, Baumgartner H, Bax JJ, Bueno H, Dean V, Deaton C, Erol C, Fagard R, Ferrari R, Hasdai D, Hoes AW, Kirchhof P, Knuuti J, Kolh P, Lancellotti P, Linhart A, Nihoyannopoulos P, Piepoli MF, Ponikowski P, Sirnes PA, Tamargo JL, Tendera M, Torbicki A, Wijns W, Windecker S; Document Reviewers, Clement DL, Coca A, Gillebert TC, Tendera M, Rosei EA, Ambrosioni E, Anker SD, Bauersachs J, Hitij JB, Caulfield M, De Buyzere M, De Geest S, Derumeaux GA, Erdine S, Farsang C, Funck-Brentano C, Gerc V, Germano G, Gielen S, Haller H, Hoes AW, Jordan J, Kahan T, Komajda M, Lovic D, Mahrholdt H, Olsen MH, Ostergren J, Parati G, Perk J, Polonia J, Popescu BA, Reiner Z, Rydén L, Sirenko Y, Stanton A, Struijker-Boudier H, Tsioufis C, van de Borne P, Vlachopoulos C, Volpe M, Wood DA. Eur Heart J. 2013 Jul;34(28):2159-219.
3. Calhoun DA, Jones D, Textor S, Goff DC, Murphy TP, Toto RD, White A, Cushman WC, White W, Sica D, Ferdinand K, Giles TD, Falkner B, Carey RM; American Heart Association Professional Education Committee. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment: a scientific statement from the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for High Blood Pressure Research. Circulation. 2008 Jun 24;117(25):e510-26.
4. Cuspidi C, Macca G, Sampieri L, Michev I, Salerno M, Fusi V, Severgnini B, Meani S, Magrini F, Zanchetti A. High prevalence of cardiac and extracardiac target organ damage in refractory hypertension. J Hypertens. 2001 Nov;19(11):2063-70.
5. Krum H, Schlaich M, Whitbourn R, Sobotka PA, Sadowski J, Bartus K, Kapelak B, Walton A, Sievert H, Thambar S, Abraham WT, Esler M. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet. 2009 Apr 11;373(9671):1275-81.
6. Symplicity HTN-1 Investigators. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: durability of blood pressure reduction out to 24 months. Hypertension. 2011 May;57(5):911-7.
7. Symplicity HTN-2 Investigators, Esler MD, Krum H, Sobotka PA, Schlaich MP, Schmieder RE, Böhm M. Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled trial. Lancet. 2010 Dec 4;376(9756):1903-9.
8. Bhatt DL, Kandzari DE, O’ Neill WW, D’ Agostino R, Flack JM, Katzen BT, Leon MB, Liu M, Mauri L, Negoita M, Cohen SA, Oparil S, Rocha-Singh K, Townsend RR, Bakris GL; Simplicity HTN-3 Investigators, NEJM 2014, 370 (15): 1393-1401.
9. Doumas M, Douma S. Interventional management of resistant hypertension. Lancet. 2009 Apr 11;373(9671):1228-30.
10. Hiremath S, Froeschl M, Ruzicka M. Current Opinion in Cardiology 2014, May 22, (Epub ahead of publication).
Εικόνα 1. Ο πρώτος καθετήρας συμπαθητικής νεφρικής απονεύρωσης Simplicity (Α) και οι νεότεροι γενιάς EnligHTN με τέσσερα ταυτόχρονα σημεία ablation (Β), Paradise με την χρήση υπερήχων σε κυκλοτερή βάση (C) και Vessix V2 με σπειροειδές ελατήριο για την εφαρμογή κυμάτων ραδιοσυχνότητας (D).