Χαλικιάς Γεώργιος, Λέκτορας Καρδιολογίας,

Κωνσταντινίδης Σταύρος, Καθηγητής Καρδιολογίας,

Πανεπιστημιακή Καρδιολογική Κλινική, Παν. Γεν. Νοσοκομείο Αλεξανδρούπολης

Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Τα Νέα Από του Στόματος Αντιπηκτικά (ΝΑΣΑ), είτε πρόκειται για άμεσους (μη εξαρτώμενους από τη βιταμίνη Κ) αναστολείς της θρομβίνης (δαβιγατράνη) είτε πρόκειται για άμεσους αναστολείς του παράγοντα Χ (ριβαροξαμπάνη, απιξαμπάνη), έχουν λάβει ένδειξη χρήσης από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ) σε ένα μεγάλο φάσμα παθήσεων όπου η αντιπηκτική αγωγή κρίνεται απαραίτητη (προφύλαξη εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης στις ορθοπεδικές επεμβάσεις, θεραπεία της εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης και πνευμονικής εμβολής, καθώς και στην πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με μη-βαλβιδικής αιτιολογίας κολπική μαρμαρυγή) αντικαθιστώντας σε ολοένα και μεγαλύτερο βαθμό τα παλαιότερα κουμαρινικά αντιπηκτικά. Εντός του 2015 αναμένεται και η εντοξαμπάνη, το νεότερο από τα ΝΑΣΑ, να λάβει τις αντίστοιχες ενδείξεις χρήσης.

Τα νεότερα αντιπηκτικά έχουν φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική διαφορετική από των ανταγωνιστών της βιταμίνης Κ. Όσον αφορά την φαρμακοκινητική, τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά τους περιγράφονται στον Πίνακα 1. Από φαρμακοδυναμική άποψη, η αντιπηκτική τους δράση δεν είναι γραμμικώς δόσο-εξαρτώμενη και δεν χρειάζεται αναπροσαρμογή της δόσης τους από τον χρόνο προθρομβίνης ή το INR όπως τα κουμαρινικά αντιπηκτικά.

Πίνακας 1. Φαρμακοκινητικά Χαρακτηριστικά των Νέων από του Στόματος Αντιπηκτικών
Eriksson et al, 2011; Mavrakanas et al, 2011; Kreutz, 2011

ΚΙΝΔΥΝΟΙ & ΛΑΘΗ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΧΡΗΣΗ ΤΩΝ NΑΣΑ

Χρηση σε ασθενεις με νεφρικη ανεπαρκεια

Και τα 4 νεότερα αντιπηκτικά αποβάλλονται από τον οργανισμό κατά τουλάχιστον ένα ποσοστό μέσω νεφρικής κάθαρσης. Σε μεγαλύτερο βαθμό αποβάλλεται η νταμπιγκατράνη (80%) ενώ σε μικρότερο βαθμό η απιξαμπάνη, η ριβαροξαμπάνη και η εντοξαμπάνη (25-35%) (Πίνακας 1).

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των ΝΑΣΑ διατηρείται σε ασθενείς με μέτρια έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (Connolly S et al. NEJM 2009; 361:1139–51; Eikelboom J et al. Circulation 2011;123:2363–72; Fox et al. Eur Heart J 2011; 32:2387–94; Hohnloser S et al. Eur Heart J 2012; 33:2821–31.), ενώ οι Ευρωπαϊκές Κατευθυντήριες Οδηγίες αποθαρρύνουν τη χρήση τους σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, δηλ. με κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 30 ml/min. Πριν την συνταγογράφηση τους είναι επομένως απαραίτητη η γνώση της νεφρικής λειτουργίας του ασθενούς που πρόκειται να λάβει τα νέα αντιπηκτικά, και η χρήση τους στην περίπτωση έκπτωσης της νεφρικής λειτουργίας χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή και συγκεκριμένα τροποποίηση της δόσης και τακτικό έλεγχο της νεφρικής λειτουργίας (Πίνακας 2).

Πίνακας 2. Δοσολογία και αντενδείξεις νεότερων από του στόματος αντιπηκτικών σε έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας

Αλληλεπιδρασεις με αλλα φαρμακα

Τα νεότερα από του στόματος αντιπηκτικά αλληλεπιδρούν κυρίως με σκευάσματα που είναι ισχυροί επαγωγείς και αναστολείς του ηπατικού συνενζύμου CYP3A4 καθώς και με σκευάσματα που είναι ισχυροί επαγωγείς ή αναστολείς του συστήματος γλυκοπρωτεϊνών διαπερατότητας P-gp που βρίσκεται στον εντερικό βλεννογόνο. Τέτοια φαρμακευτικά σκευάσματα είναι

(α) οι αναστολείς και των δύο ανωτέρω ενζύμων (ενισχύοντας την αντιπηκτική δράση των ΝΑΣΑ και άρα αυξάνοντας τον αιμορραγικό κίνδυνο), δηλ. τα αντιμυκητιασικά φάρμακα (κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, κλπ) και τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται εναντίον της λοίμωξης από ιό HIV (ριτοναβίρη), και

(β) οι επαγωγείς και των δύο ανωτέρω ενζύμων (ελαττώνοντας την αντιπηκτική δράση των ΝΑΣΑ και άρα αυξάνοντας τον κίνδυνο θρόμβωσης), δηλ. η ριφαμπικίνη, η καρβαμαζεπίνη και η φαινυτoΐνη.

Επιπλέον, ιδιαίτερα για τη δαβιγατράνη, προσοχή χρειάζεται στην συγχορήγηση με βεραπαμίλη (↑ 20-150% – συστήνεται η χρήση της μικρότερης δόσης νταμπιγατράνης, δηλ. 110 mg δις ημερησίως), την κινιδίνη (↑ 50% ), την αμιοδαρώνη (↑ 60%) την κλαριθρομυκίνη (↑ ≈20%) καθώς και την δρονεδαρόνη (↑ 100% – αντενδείκνυται η συγχορήγηση με δαβιγατράνη) διότι αυξάνονται τα επίπεδα της στο αίμα. Επίσης, η νταμπιγκατράνη δεν πρέπει να συγχορηγείται με αντιόξινα, αποκλειστές Η2 υποδοχέων (H2 blockers) και με αναστολείς αντλιών πρωτονίων (PPIs) διότι μειώνουν την δράση της κατά 15-30%. Για την απιξαμπάνη, ιδιαίτερη προσοχή χρειάζεται η συγχορήγηση με διλτιαζέμη (↑ 40%) διότι αυξάνονται τα επίπεδα της στο αίμα. Για την εντοξαμπάνη ιδιαίτερη προσοχή χρειάζεται στην συγχορήγηση με βεραπαμίλη (↑ ≈55%) και την κινιδίνη (↑ 80%) διότι αυξάνονται τα επίπεδα της στο αίμα. Για την ριβαροξαμπάνη ιδιαίτερη προσοχή χρειάζεται στην συγχορήγηση με την κινιδίνη (↑ 50%) διότι αυξάνονται τα επίπεδα της στο αίμα. (MV Huisman. Thromb Haemost 2012;107:838-847; Heidbuchel H, et al. Eur Heart J. 2013;34:2094-106)

Το πιο σημαντικό όμως είναι ότι τα νεότερα από του στόματος αντιπηκτικά δεν πρέπει γενικά να συγχορηγούνται με φαρμακευτικά σκευάσματα που προάγουν τις αιμορραγίες, όπως είναι η ασπιρίνη, οι αναστολείς των P2Y12 αιμοπεταλιακών υποδοχέων (κλοπιδογρέλη, τικαγκρελόρη, πρασουγκρέλη), και τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη σκευάσματα (Rubboli A, et al. Ann Intern Med. 2008;40:428-36.) Έχει δειχθεί σε πρόσφατη μελέτη καταγραφής (registry) ότι η συγχορήγηση αντιπηκτικών από το στόμα και ασπιρίνης αυξάνει τον σχετικό αιμορραγικό κίνδυνο κατά 50% και κατά πολύ περισσότερο σε ασθενείς ηλικιωμένους (> 75 ετών), με προηγούμενο ιστορικό αιμορραγίας και με αυξημένο αιμορραγικό κίνδυνο (BA Steinberg, et al. Circulation 2013;128:721-728).

Αντικατασταση μεταξυ αντιπηκτικων φαρμακων

Η αντικατάσταση μεταξύ των διαφορετικών κατηγοριών αντιπηκτικών θέλει ιδιαίτερη προσοχή καθότι και πάντοτε ελλοχεύει ο κίνδυνος της θρόμβωσης (ανεπαρκής αντιπηκτική δράση και μειωμένη αποτελεσματικότητα κατά την αλλαγή) από την μία και ο κίνδυνος της αιμορραγίας (υπερβολική αντιπηκτική δράση και μειωμένη ασφάλεια κατά την αλλαγή) (Πίνακας 3).

Πίνακας 3. Οδηγίες για την αντικατάσταση μεταξύ των διαφορετικών κατηγοριών αντιπηκτικών

Περιεγχειρητικη διαχειριση ασθενων που λαμβανουν νεοτερα από του στοματος αντιπηκτικα

Η περιεγχειρητική διακοπή των νέων από του στόματος αντιπηκτικών ρέπει να γίνεται 24 ώρες (σε ορισμένες καταστάσεις ίσως και περισσότερο) πριν από προγραμματισμένες επεμβάσεις (Πίνακας 4). Πρέπει να τονισθεί ότι στους ασθενείς που λαμβάνουν νέα από του στόματος αντιπηκτικά ΔΕΝ ενδείκνυται γενικά γεφύρωση με μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη ή με ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους, καθότι η φαρμακοκινητική των φαρμάκων αυτών είναι, σε αντίθεση με τα κουμαρινικά αντιπηκτικά, σχεδόν ταυτόσημη με αυτή των χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρινών. Εξαίρεση αποτελούν ασθενείς στους οποίους δεν επιτρέπεται, ή οι οποίοι δεν μπορούν να λάβουν τροφή από του στόματος στην περιεγχειρητική περίοδο όπως τονίζεται και παρακάτω.

Η επανέναρξη των αντιπηκτικών μετά την επέμβαση πρέπει να γίνεται το συντομότερο δυνατόν (το νωρίτερο 6 ώρες, και έως 48-72ώρες) μετά την επέμβαση, μόλις:

• η κλινική κατάσταση του ασθενούς το επιτρέψει και
• έχει επιτευχθεί ικανή αιμόσταση.

Οι καταστάσεις εκείνες που επιμηκύνουν το χρονικό διάστημα περιεγχειρητικής διακοπής των ΝΑΣΑ (πρωϊμότερη διακοπή και καθυστερημένη επανέναρξη της αγωγής) είναι κυρίως

(α) ελαττωμένη νεφρική λειτουργία του ασθενούς (Πίνακας 4),

(β) υψηλός αιμορραγικός κίνδυνος της επέμβασης (Πίνακας 5),

(γ) η κλινική κατάσταση του ασθενούς (δυνατότητα κατάποσης και εντερικής απορρόφησης) και

(δ) ο αιμορραγικός κίνδυνος του ίδιου του ασθενούς (που μπορεί να υπολογιστεί χρησιμοποιώντας το π.χ. ATRIA ή HAS-BLED score, παρότι πρέπει να τονισθεί ότι κανένα από αυτά δεν έχει εξετασθεί ως προς την προγνωστική του ακρίβεια κατά την περιεγχειρητική περίοδο).

Πίνακας 4. Προ-εγχειρητική διακοπή των Νέων Από του Στόματος Αντιπηκτικών

Η μόνη περίπτωση κατά την οποία οι ασθενείς που λαμβάνουν τα νέα από του στόματος αντιπηκτικά χρειάζονται «γεφύρωση» με παρεντερική ηπαρίνη είναι αυτή κατά την οποία συντρέχουν και οι 3 παρακάτω προϋποθέσεις:

(α) οι ασθενείς λόγω της γενικής τους κατάστασης δεν μπορούν να λάβουν αγωγή από το στόμα (ρινογαστρικός σωλήνας, χειρουργική επέμβαση στο ΓΕΣ, γναθοχειρουργικές / ΩΡΛ επεμβάσεις),

(β) υπάρχει υψηλός αιμορραγικός κίνδυνος, ή η χειρουργική αιμόσταση δεν είναι ικανοποιητική (Πίνακας 5) και

(γ) υπάρχει μέτριος ή υψηλός θρομβωτικός κίνδυνος κατά τη διακοπή των αντιπηκτικών (Πίνακας 6).

Πίνακας 5. Χειρουργικές επεμβάσεις υψηλού αιμορραγικού κινδύνου

Πίνακας 6. Θρομβωτικός κίνδυνος εάν διακοπεί η αντιπηκτική αγωγή

Στις περιπτώσεις που κριθεί απαραίτητο να γίνει αντικατάσταση των νέων από του στόματος αντιπηκτικών, τότε θα πρέπει να αντικατασταθούν με ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους σε θεραπευτική (σε υψηλό θρομβωτικό ή χαμηλό αιμορραγικό κίνδυνο) ή ενδιάμεση δόση (σε μέτριο θρομβωτικό ή υψηλό αιμορραγικό κίνδυνο (Πίνακας 7).

Πίνακας 7. Δοσολογία ηπαρινών χαμηλού μοριακού βάρους κατά τη γεφύρωση από του στόματος αντιπηκτικών (ισχύει και για ανταγωνιστές βιταμίνης Κ)

Παρακολουθηση της αντιπηκτικης δρασης των νεων από του στοματος αντιπηκτικων

Τα νέα από του στόματος αντιπηκτικά δεν απαιτούν την τακτική παρακολούθηση της αντιπηκτικής τους δράσης ούτε τον επαναπροσδιορισμό της δοσολογίας τους με βάση τα εργαστηριακά αποτελέσματα της αντιπηκτικής τους δράσης. Παρόλα αυτά σε ορισμένες περιπτώσεις είναι απαραίτητη η γνώση, έστω και «ημιποσοτικά», της έκθεσης του ασθενούς στο φάρμακο και η πιθανότητα ύπαρξης ή όχι αντιπηκτικής δράσης.

Ορισμένα βασικά στοιχεία και γνώσεις απαιτούνται για να ερμηνεύσουμε σωστά αυτές τις πληροφορίες :

(α) Ο χρόνος μερικής θρομβοπλαστίνης (PTT) σε δευτερόλεπτα μπορεί να χρησιμοποιηθεί για επιβεβαιωθεί ή να αποκλεισθεί δράση του αναστολέα της θρομβίνης δαβιγατράνη τη συγκεκριμένη στιγμή αιματοληψίας

(β) ο χρόνος προθρομβίνης (PT) σε απόλυτες χρονικές μονάδες, δηλ. σε δευτερόλεπτα (ΟΧΙ το συμβατικό INR εκπεφρασμένο ως λόγος!!) και τα επίπεδα δράσης κατά του παράγοντα πήξης Xa μπορούν να χρησιμοποιηθούν για επιβεβαιωθεί ή να αποκλεισθεί – αν και όχι με πλήρη βεβαιότητα – η δράση των αναστολέων του παράγοντα πήξης Xa ριβαροξαμπάνη και απιξαμπάνη (και ενδεχομένως και εντοξαμπάνη) τη συγκεκριμένη στιγμή αιματοληψίας. Πρέπει όμως οπωσδήποτε να επιλεγούν τα κατάλληλα αντιδραστήρια και να βαθμονομηθούν οι δοκιμασίες αυτές με βάση το συγκεκριμένο ΝΑΣΑ, και ΟΧΙ να χρησιμοποιηθούν οι «στάνταρ» δοκιμασίες για τους ανταγωνιστές βιταμίνης Κ ή τις χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες αντίστοιχα! Επομένως, ο κλινικός πρέπει οπωσδήποτε να ενημερώσει το εργαστήριο ποιο ακριβώς αντιπηκτικό παίρνει ο άρρωστος, αλλιώς το αποτέλεσμα της εξέτασης μπορεί να είναι λανθασμένο και παραπλανητικό.

(γ) πρέπει να είναι γνωστός ο χρόνος λήψης του φαρμάκου συγκριτικά με την αιμοληψία για τον προσδιορισμό της αντιπηκτικής δράσης [η αιμοληψία πρέπει να γίνεται όταν το φάρμακο βρίσκεται στα χαμηλότερα επίπεδα στο αίμα (trough levels)]. Δεν υπάρχουν «θεραπευτικά» επίπεδα τις πρώτες ώρες μετά τη λήψη των φαρμάκων αυτών.

Ένα επιπλέον στοιχείο που πρέπει να γνωρίζει ο θεράπων ιατρός είναι ότι η σχέση αυτών των εργαστηριακών παραμέτρων με την αντιπηκτική δράση είναι φαρμακοκινητική (συσχέτιση των εργαστηριακών παραμέτρων με την συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα) και όχι φαρμακοδυναμική (γραμμική συσχέτιση μεταξύ των εργαστηριακών παραμέτρων και της αντιπηκτικής δράσης, όπως έχουμε συνηθίσει με τους ανταγωνιστές βιταμίνης Κ). Οι μόνες φαρμακοδυναμικές πληροφορίες που μπορούμε να εκμαιεύσουμε επομένως είναι

• η πιθανότητα εκσεσημασμένου αιμορραγικού κινδύνου με την παρουσία παράτασης των εργαστηριακών παραμέτρων στα trough levels και
• η απουσία, ή ορθότερα η πολύ μικρή πιθανότητα αιμορραγικού κινδύνου με την παρουσία φυσιολογικών τιμών των εργαστηριακών παραμέτρων.

Υπάρχουν και κάποιες πιο εξειδικευμένες εργαστηριακές εξετάσεις που μπορούν να εκτιμήσουν με μεγαλύτερη ευαισθησία την αντιπηκτική δράση των νέων από του στόματος αντιπηκτικών, αλλά αυτές μπορεί να μην είναι διαθέσιμες στα τοπικά αιματολογικά εργαστήρια. Ο Πίνακας 8 περιγράφει τις πληροφορίες που μπορεί να ληφθούν από όλες τις εργαστηριακές δοκιμασίες σχετικά με την εκτίμηση της αντιπηκτικής δράσης των νέων από του στόματος αντιπηκτικών.

Πίνακας 8. Εκτίμηση της αντιπηκτικής δράσης των νέων αντιπηκτικών από του στόματος αντιπηκτικών

Διαχειριση ασθενων με αιμορραγια που λαμβανουν νεοτερα από του στοματος αντιπηκτικα

Σε περίπτωση που ένας ασθενής που λαμβάνει νεότερα από του στόματος αντιπηκτικά εκδηλώσει αιμορραγικό επεισόδιο, θα πρέπει να απαντηθούν τα κατωτέρω ερωτήματα :

• Ποια είναι η ηλικία, το βάρος, και η γενική κατάσταση του ασθενούς;
• Ποιο αντιπηκτικό -και σε ποια δόση-  το έλαβε;
• Πότε ήταν η τελευταία λήψη;
• Ποια η κάθαρση κρεατινίνης;
• Λαμβάνει άλλα φάρμακα που αυξάνουν το κίνδυνο αιμορραγίας;
• Υπάρχει άλλη αιμορραγική προδιάθεση;
• Πόσο βαριά είναι η αιμορραγία;
• Αντιμετωπίζεται με τοπική/χειρουργική αιμόσταση;

Η προτεινόμενη αντιμετώπιση του αιμορραγικού επεισοδίου καταγράφεται στην Εικόνα 1.

Εικόνα 1. Διαχείριση ασθενών με αιμορραγία σε ασθενείς υπό νέων από του στόματος αντιπηκτικών

Θα πρέπει να αναφερθεί ότι αναπτύσσονται από την φαρμακοβιομηχανία και ειδικά αντίδοτα έναντι των νέων από του στόματος αντιπηκτικών τα οποία βρίσκονται ακόμη στη φάση της κλινικής δοκιμής (Πίνακας 9).

Πίνακας 9. Ειδικά αντίδοτα έναντι των νέων από του στόματος αντιπηκτικών

Διαχειριση λαθων στη ληψη των νεων από του στοματος αντιπηκτικων

Στην καθημερινή λήψη των νέων από του στόματος αντιπηκτικών είναι δυνατόν να γίνουν λάθη από την πλευρά των ασθενών είτε με την μορφή της παράλειψης μιας δόσης είτε με την μορφή της λήψης διπλής δόσης. Σε κάθε περίπτωση ο θεράπων ιατρός πρέπει να προετοιμασμένος ώστε να δώσει τις κατάλληλες οδηγίες (Πίνακας 10).

Πίνακας 10. Οδηγίες για την διαχείριση λαθών στη δοσολογία των νέων από του στόματος αντιπηκτικών

Ανεξάρτητα από την πιθανότητα λαθών στην χορήγηση, ο θεράπων ιατρός πρέπει να έχει υπόψην του το φαινόμενο της μη σωστής συμμόρφωσης στην καθημερινή φαρμακευτική αγωγή. Σε κάθε περίπτωση θα πρέπει να εφαρμόζει κάποιο πλάνο ελέγχου των ασθενών που λαμβάνουν νεότερα από του στόματος αντιπηκτικά.